P: Kada treba razmotriti promjenu terapije koja modificira bolest?
O: Formalne smjernice o promjeni terapije koja modificira bolest nisu jasno definirane. Odluka o promjeni terapije vrlo je personalizirana odluka između kliničara i svakog pacijenta, uzimajući u obzir niz čimbenika uključujući ciljeve liječenja, aktivnost bolesti, povijest lijekova i osobne preferencije. Razlozi za promjenu mogu uključivati sljedeće:
Probojna aktivnost bolesti i neadekvatan odgovor na terapiju
Nepodnošljivost ili specifične nuspojave
Neželjeni događaji
Obiteljsko planiranje
Problemi usklađenosti/pridržavanja
Psihosocijalni razlozi
Ekonomski/financijski razlozi
Promjena zbog aktivnosti bolesti
Nijedna od trenutno dostupnih terapija za modificiranje bolesti nije 100% učinkovita u zaustavljanju aktivnosti bolesti; prema tome, nije neočekivano da pacijenti mogu doživjeti proboj aktivnosti bolesti dok su na terapiji tijekom tijeka bolesti. Ako se primijeti probojna aktivnost bolesti dok je potvrđeno da je pacijent sukladan liječenju i da je prošlo dovoljno vremena da se omogući puni fiziološki učinak terapije koja modificira bolest od početka, tada treba razmotriti promjenu. Teško je definirati odgovor na terapiju koja modificira bolest s obzirom na dvosmislenost kriterija praćenja. Predloženi su različiti ciljevi liječenja (uključujući nepostojanje dokaza o aktivnosti bolesti (NEDA3 i NEDA4), Rio rezultat i modificirani Rio rezultat), ali ne postoji dobro definiran konsenzus u kliničkom okruženju. Općenito, svaki klinički ili radiografski relaps (nove T2 lezije ili nove lezije s povećanjem kontrasta*) smatramo pokazateljem suboptimalnog odgovora na terapiju. Trebalo bi razmotriti snažnije sredstvo s većom učinkovitošću, a ne sredstva slične ili niže učinkovitosti kako bi se smanjio rizik od recidiva1. U određenim slučajevima, niska razina aktivnosti nove bolesti može biti neizbježna, ali to se sve manje tolerira jer sada postaju dostupni snažniji agensi.
Ne preporučujemo kombiniranje terapija koje modificiraju bolest s obzirom na ograničene koristi i rizik od dodatne toksičnosti i nuspojava.
* Volumetriju mozga u kliničkoj praksi teško je provesti i većina terapija koje modificiraju bolest osmišljena je za zaustavljanje upalne aktivnosti, stoga trenutno ne koristimo mjere atrofije u kliničkom okruženju za donošenje odluka o liječenju.
Promjena zbog nepodnošljivosti i/ili nuspojava
Bolesnikova tolerancija na nuspojave lijekova i nuspojave igra važnu ulogu u donošenju odluke o promjeni terapije, uz procjenu kliničara s obzirom na profil rizika i koristi svakog lijeka. Prije promjene potrebno je uložiti napore da se provedu strategije za ublažavanje nuspojava (na primjer, aspirin za crvenilo zbog dimetilfumarata, liječenje glavobolje za pacijente na fingolimodu, nesteroidni protuupalni lijekovi za bolesti slične gripi zbog interferona, steroidi i antihistaminici za reakcije povezane s infuzijom zbog infuzijskih terapija). Općenito treba izbjegavati prelazak na lijek sa sličnim mehanizmom djelovanja i/ili profilom nuspojava kako bi se izbjegli slični problemi s podnošljivošću.
Potrebno je pažljivo praćenje bolesnika s drugim komorbiditetima. Na primjer, treba razmotriti promjenu terapije u bolesnika na dimetilfumaratu koji razviju gastrointestinalne poremećaje, u bolesnika s dijabetesom na fingolimodu koji razviju makularni edem, u bolesnika na fingolimodu koji razviju srčanu bolest i abnormalnosti provođenja. U bolesnika s rakom nije jasno treba li nastaviti s primjenom terapije koja modificira bolest. Povezanost između terapija koje modificiraju bolest kod MS-a i raka nije dokazana. Preporučujemo suradnju s onkološkim timom pacijenta kako biste odredili sljedeći najbolji korak.
Za bolesnike s trajnim laboratorijskim abnormalnostima, kao što su povišeni jetreni enzimi ili citopenija, treba razmotriti prijelaz na terapiju s drugačijim sigurnosnim profilom. Pacijenti na natalizumabu koji postanu seropozitivni na John Cunningham virus izloženi su riziku od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). Općenito, prekidamo natalizumab i prelazimo na drugu terapiju koja modificira bolest, osim ako nema drugih alternativa ili u olakotnim okolnostima. Važno je napomenuti da su zabilježene rijetke incidencije PML-a u bolesnika na fingolimodu, dimetilfumaratu, rituksimabu i okrelizumabu, međutim . U 6% bolesnika, protutijela protiv natalizumaba mogu se razviti unutar nekoliko mjeseci od početka liječenja, što dovodi do reakcija na infuziju i ograničava terapijske učinke natalizumaba. U bolesnika s postojano pozitivnim anti-natalizumab protutijelima također preporučujemo promjenu terapije.
Predloženi su modificirani rasporedi doziranja za određene tvari kako bi se ublažile nuspojave i smanjili rizici od neželjenih događaja. Na primjer, svaki drugi dan doziranje fingolimoda može se razmotriti u padu
Promjena zbog planiranja obitelji
MS najčešće pogađa žene u generativnoj dobi. Budući da nema kontroliranih ispitivanja o sigurnosti trudnoće ili dojenja za bilo koje od trenutno dostupnih sredstava, općenito u potpunosti prekidamo terapije radije nego mijenjamo terapiju tijekom trudnoće/dojenja. Upozorenja u vezi s određenim terapijama razmatraju se u nastavku.
Glatiramer acetat i interferoni smatraju se najsigurnijima u trudnoći, dapače, odobreni su za upotrebu tijekom trudnoće u Europi. Za pacijentice koje su već na glatirameracetatu ili interferonima i pokušavaju zatrudnjeti ili su već trudne, možda bi bilo razumno nastaviti bez promjene. U bolesnica s većim rizikom od relapsa tijekom trudnoće nakon prekida njihove trenutne terapije, može biti razumno prijeći na glatiramer acetat ili interferone prije začeća ili u vrijeme neplanirane trudnoće.
Za fingolimod, siponimod i dimetil fumarat postoje ograničeni podaci o sigurnosti u trudnoći i ne preporučujemo nastavak uzimanja ovih lijekova tijekom začeća ili trudnoće. Za pacijentice koje pokušavaju zatrudnjeti, preporučujemo prekid 2 mjeseca prije pokušaja začeća. Za pacijentice koje su već trudne, preporučujemo da odmah prekinu terapiju koja modificira bolest.
FDA je koristila kategorije trudnoće do 2014. za označavanje rizika. Teriflunomid je bio označen kategorijom trudnoće X prije ažuriranja etikete, što ukazuje da ima poznate teratogene učinke. Za bolesnice koje planiraju zatrudnjeti ili one s neplaniranom trudnoćom na teriflunomidu, potrebno je slijediti protokol ubrzane eliminacije prije začeća ili neposredno nakon neplanirane trudnoće (vidi detalje u nastavku). Laboratorijsko testiranje kojim se osigurava eliminacija teriflunomida dostupno je kod proizvođača putem laboratorija LabCorp (ubrzani postupak eliminacije). To treba postaviti preko proizvođača.
Više ne koristimo mitoksantron u našoj praksi, ali je bio označen kao kategorija trudnoće D prije ažuriranja oznake FDA, što ukazuje na rizik za fetus.
Za natalizumab nema dokaza o teratogenosti u ispitivanjima na ljudima. U dostupnim podacima iz registra trudnoća, postoji viša stopa urođenih mana, ali bez specifičnih teratogenih obrazaca povezanih s lijekovima, a stope spontanih pobačaja nisu bile veće od onih u kontrolnoj skupini. Odluku o prekidu ili zamjeni ili ostanku na natalizumabu tijekom trudnoće potrebno je temeljito raspraviti s bolesnicom. Kod većine bolesnica preporučujemo prekid uzimanja natalizumaba u vrijeme začeća ili neplanirane trudnoće. Međutim, u bolesnika s teškom i aktivnom bolešću koji su pod visokim rizikom od povratne aktivnosti bolesti, može biti razumno nastaviti s natalizumabom tijekom cijele trudnoće umjesto promjene terapije. Učestalost infuzije može se smanjiti na svakih 8 tjedana tijekom trudnoće kako bi se smanjila izloženost fetusa, uz upozorenje da je učinkovitost liječenja ovog alternativnog doziranja nejasna. Posljednju dozu natalizumaba treba primijeniti prije 34. tjedna budući da spoj prolazi placentu u drugom i trećem tromjesečju.
Ocrelizumab i rituksimab se rijetko daju u infuziji (svakih 6 mjeseci), stoga se strateškim planiranjem prije začeća može izbjeći potreba za promjenom terapije. Preporučamo pričekati najmanje 6 mjeseci nakon zadnje infuzije prije pokušaja začeća. Ako je krvni test na trudnoću negativan, u redu je nastaviti s planiranom infuzijom. Ako je krvni test na trudnoću pozitivan, preskočite sljedeću infuziju i nastavite što je prije moguće nakon poroda (napomena, ne preporučujemo ocrelizumab ili rituximab tijekom dojenja).
Za specifična pitanja povezana s trudnoćom u multiploj sklerozi i terapijama koje modificiraju bolest, pogledajte Pristup centra Mellen za trudnoću.
P: Kada treba napraviti MRI nakon promjene terapije?
O: Terapije koje modificiraju bolest kod MS-a razlikuju se po vremenu koje je potrebno za postizanje aktivnog terapijskog praga. Dobivanje MRI prerano nakon promjene terapije može zbuniti procjenu učinkovitosti nove terapije. Nova lezija otkrivena prije nego što lijek postane potpuno aktivan ne treba se smatrati probojnom bolešću. Preporučujemo ponovno uspostavljanje MRI početne vrijednosti 3-6 mjeseci nakon promjene, a nakon toga svakih 6-12 mjeseci radi kontinuiranog praćenja, ovisno o aktivnosti bolesti i terapiji koja modificira bolest.
P: Koliko dugo čekati nakon prekida jedne terapije prije početka druge?
O: Općenito, malo je podataka o optimalnom vremenu između terapija. Nužnost i duljina razdoblja ispiranja ovise o farmakokinetici, mehanizmima djelovanja i sigurnosnim profilima lijekova koji se razmatraju, kao i o razlozima zamjene. Treba uložiti napore da se razdoblje ispiranja svede na najmanju moguću mjeru budući da za određene agense postoji rizik od pogoršanja bolesti tijekom razdoblja ispiranja. Istodobno se mora uzeti u obzir potencijalna toksičnost preklapajućih terapija.
Specifični protokoli promjene terapije koji modificiraju bolest
Prije početka bilo kakve nove terapije, osigurajte da su obavljena potrebna cijepljenja (tj. cjepiva protiv varicele, meningitisa, pneumokoknih infekcija) i potrebni testovi probira.
Od injekcionih lijekova (interferoni, glatiramer acetat)
Prijelaz na i s injektibilnih lijekova općenito se smatra sigurnim i nije potrebno razdoblje ispiranja.
Od S1P modulatora (fingolimod, siponimod)
Postoji rizik od povratne aktivnosti bolesti nakon prekida uzimanja fingolimoda. Općenito ne preporučujemo razdoblje ispiranja. U slučajevima izrazito niskog ALC (< 0,2 k/uL), savjetuje se prekinuti primjenu lijeka, ponovno provjeriti ALC za nekoliko tjedana i potvrditi oporavak ili barem trend porasta broja prije početka drugog lijeka koji također može sniziti ALC (tj. dimetil fumarat, alemtuzumab, kladribin, rituksimab i okrelizumab). Također postoji teorijska zabrinutost da bi sredstva za sekvestraciju limfocita mogla smanjiti učinkovitost sredstava koja uništavaju stanice.
Iz dimetil fumarata
Obično ne provodimo razdoblje ispiranja za dimetil fumarat prije početka primjene drugog sredstva. Međutim, za pacijente koji imaju limfopeniju povezanu s dimetilfumaratom, normalizacija razina može proći mjesecima, ako uopće. Stupanj limfopenije i sigurnosni profil budućeg agensa mogu voditi do odluke je li potrebno razdoblje ispiranja. Osim ako postoji ozbiljan rizik od infekcije ili izrazito niska ALC (< 0,2 k/uL), ne čekamo normalne razine ALC prije promjene.
Od teriflunomida
Teriflunomid ima dugo poluvrijeme eliminacije (otprilike 19 dana), stoga može proći 8 mjeseci do 2 godine nakon prekida da se dosegnu nemjerljive razine u krvi (<0,02 mg/L). U slučajevima kao što je planiranje trudnoće ili nepodnošljivost/teške nuspojave, potrebno je slijediti protokol brze eliminacije (kolestiramin 4g-8g tri puta dnevno tijekom 11 dana ili aktivni ugljen 50g dva puta dnevno tijekom 11 dana). Razinu teriflunomida treba provjeriti na kraju protokola eliminacije kako bi se osigurao završetak (proizvođač postavlja laboratorijima LabCorp). U slučajevima prelaska na injekcije, pokazalo se sigurnim kada se teriflunomid koristio u kombinaciji s injekcijama stoga protokol za brzu eliminaciju nije potreban. Prilikom prelaska na oralnu ili infuzijsku terapiju, odluka o provođenju protokola brze eliminacije ovisi o svakom slučaju, kao što su gore navedeni razlozi.
Od natalizumaba
Postoji rizik od ozbiljne povratne aktivnosti bolesti unutar 6 mjeseci od prestanka uzimanja natalizumaba, pri čemu najveći rizik doseže vrhunac za 3-4 mjeseca.. Stoga je potrebno uložiti napore kako bi se smanjilo vrijeme između promjene terapije. Pri prelasku s natalizumaba može se razmotriti kratko ili nikakvo razdoblje ispiranja, osobito ako je pacijent imao značajnu aktivnost bolesti prije natalizumaba. Općenito se preferiraju lijekovi s djelotvornošću usporedivom s natalizumabom u odnosu na manje učinkovite lijekove.
Utvrđeno je da je prijelaz na oralne lijekove nakon prekida uzimanja natalizumaba siguran unutar 8-12 tjedana.Sigurnost prijelaza s natalizumaba na ocrelizumab nije ispitana, ali do sada nije bilo izvješća o ozbiljnoj probojnoj bolesti ili sigurnosnih problema. Osim toga, prelazak s natalizumaba na rituksimab pokazao se sigurnim.
Obično uvodimo nove lijekove unutar 4-6 tjedana nakon prestanka uzimanja natalizumaba. Za bolesnike s visoko aktivnom bolešću prije početka liječenja natalizumabom, pulsni intravenski steroidi mogu se koristiti za premošćivanje između lijekova. Međutim, trenutni dokazi ne pokazuju da su steroidi dovoljno učinkoviti u sprječavanju povratne aktivnosti.
Od anti-CD20 lijekova (ocrelizumab, rituximab)
Vrijeme promjene nakon anti-CD20 sredstava ovisi o razlogu promjene. Razumno je promijeniti zbog nuspojava ili neželjenih događaja kao što su ponavljajuće ili ozbiljne infekcije i/ili niske razine IgG. Probojna aktivnost bolesti je rijetka u pacijenata na anti-CD20 lijekovima, možda bi bilo vrijedno ponovno razmotriti dijagnozu ako pacijent doživljava probojnu aktivnost.
Općenito ne provodimo period ispiranja pri prelasku s anti-CD20 sredstava. Važno je minimalizirati vrijeme između terapija kako bi se izbjeglo ponovno oživljavanje aktivnosti bolesti koje se može vidjeti nakon repopulacije B-stanica. Repopulacija B-stanica nakon prekida uzimanja anti-CD20 sredstava zabilježena je već nakon 3-6 mjeseci16. Razine CD19 mogu se pratiti u slučajevima visokog rizika.
Od alemtuzumaba
Neuobičajeno je da pacijenti nakon alemtuzumaba započnu s drugom terapijom koja modificira bolest stoga postoji najmanje objavljenih podataka i kliničkih iskustava koji bi vodili ovaj prijelaz. Do danas nije prijavljena nikakva značajna sigurnosna zabrinutost kod pacijenata koji su primili druge terapije koje modificiraju bolest nakon završetka protokola liječenja alemtuzumabom. Terapije B-stanicama mogu biti poželjnije nakon alemtuzumaba s obzirom na podatke o sigurnosti koji su objavljeni u vezi s njegovom upotrebom u liječenju idiopatske trombocitopenijske purpure, nuspojave alemtuzumaba1.
P: Postoje li dodatne mjere opreza koje treba uzeti u obzir pri prelasku s brendiranog lijeka na njegovu generičku verziju ili bioekvivalentni lijek?
O: Ne. Generičke verzije ili bioekvivalentne lijekove brendiranih lijekova smatramo istim sredstvom. Ne smatra se promjenom terapije, stoga ne očekujemo nikakve prekide u rasporedu primjene.
P: Što uzeti u obzir pri promjeni terapije kod MS s početkom u pedijatriji?
O: Postoje vrlo ograničeni podaci za usmjeravanje promjene terapije kod pedijatrijske MS-e. Konsenzusna izjava Međunarodne pedijatrijske grupe za proučavanje multiple skleroze u vezi s procjenom postojećih terapija može se pregledati kao referenca ali potrebne su ažurirane smjernice.
IZVORI :
1. Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, et al. Comprehensive systematic review summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018;90(17):789-800.
2. Berger JR. Classifying PML risk with disease modifying therapies. Multiple sclerosis and related disorders. 2017;12:59-63.
3. Longbrake EE, Kantor D, Pawate S, et al. Effectiveness of alternative dose fingolimod for multiple sclerosis. Neurol Clin Pract. 2018;8(2):102-107.
4. Zhovtis Ryerson L, Frohman TC, Foley J, et al. Extended interval dosing of natalizumab in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016;87(8):885-889.
5. Yamout BI, Sahraian MA, Ayoubi NE, et al. Efficacy and safety of natalizumab extended interval dosing. Mult Scler Relat Disord. 2018;24:113-116.
6. Marrie RA. Maternal and fetal risks of natalizumab exposure in utero. A fine balance. 2018;90(10):443-444.
7. Friend S, Richman S, Bloomgren G, Cristiano LM, Wenten M. Evaluation of pregnancy outcomes from the Tysabri(R) (natalizumab) pregnancy exposure registry: a global, observational, follow-up study. BMC Neurol. 2016;16(1):150.
8. Hatcher SE, Waubant E, Nourbakhsh B, Crabtree-Hartman E, Graves JS. Rebound Syndrome in Patients With Multiple Sclerosis After Cessation of Fingolimod Treatment. JAMA Neurol. 2016;73(7):790-794.
9. Freedman M, Wolinsky J, Truffinet P, et al. A randomized trial of teriflunomide added to glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis. In: Mult Scler J Exp Transl Clin. Vol 1.2015.
10. Freedman MS, Wolinsky JS, Wamil B, et al. Teriflunomide added to interferon-beta in relapsing multiple sclerosis: a randomized phase II trial. Neurology. 2012;78(23):1877-1885.
11. O'Connor PW, Goodman A, Kappos L, et al. Disease activity return during natalizumab treatment interruption in patients with multiple sclerosis. Neurology. 2011;76(22):1858-1865.
12. Fox RJ, Cree BA, De Seze J, et al. MS disease activity in RESTORE: a randomized 24-week natalizumab treatment interruption study. Neurology. 2014;82(17):1491-1498.
13. Cohan SL, Moses H, Calkwood J, et al. Clinical outcomes in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis who switch from natalizumab to delayed-release dimethyl fumarate: A multicenter retrospective observational study (STRATEGY). Mult Scler Relat Disord. 2018;22:27-34.
14. Kappos L, Radue EW, Comi G, et al. Switching from natalizumab to fingolimod: A randomized, placebo-controlled study in RRMS. In: Neurology. Vol 85.2015:29-39.
15. Alping P, Frisell T, Novakova L, et al. Rituximab versus fingolimod after natalizumab in multiple sclerosis patients. Annals of neurology. 2016;79(6):950-958.
16. Ellwardt E, Ellwardt L, Bittner S, Zipp F. Monitoring B-cell repopulation after depletion therapy in neurologic patients. Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation. 2018;5(4):e463.
17. Coles AJ, Cohen JA, Fox EJ, et al. Alemtuzumab CARE-MS II 5-year follow-up: Efficacy and safety findings. In: Neurology. Vol 89.2017:1117-1126.
18. Pelletier D, Arnold DL, Boyko AN, et al. Improved Clinical and MRI Disease Activity Outcomes, Including Slowing of Brain Volume Loss, in Alemtuzumab-Treated RRMS Patients: 8-Year Follow-up of CARE-MS I (TOPAZ Study) (P3.2-037). Neurology. 2019;92(15 Supplement):P3.2-037.
19. Gomez-Almaguer D. Monoclonal antibodies in the treatment of immune thrombocytopenic purpura (ITP). Hematology. 2012;17 Suppl 1:S25-27.
20. Chitnis T, Tenembaum S, Banwell B, et al. Consensus statement: evaluation of new and existing therapeutics for pediatric multiple sclerosis. Mult Scler. 2012;18(1):116-127.
Preuzeto sa: https://www.facebook.com/groups/276128313060744
