Zašto neki ljudi razviju multiplu sklerozu (MS), a drugi ne? Nedavne velike studije povezanosti genoma (GWAS) produbile su naše razumijevanje genetskog krajolika multiple skleroze [1]. Istraživači su povezali više od 233 neovisne genetske varijante s povećanim rizikom od razvoja MS [2]. Međutim, niti jedna varijanta sama po sebi ne može uzrokovati MS; nego svaki od njih postupno povećava ukupni rizik – kombinirani učinak poznat kao poligenost [1]. Osim toga, okolišni čimbenici i čimbenici načina života u interakciji su s genetskom predispozicijom, pridonoseći riziku od MS [1].
Otkriće gena u različitim skupinama predaka
GWAS su odgovorni za do 48% genetskog doprinosa MS [3]. Ukupno 32 neovisne povezanosti s osjetljivošću na MS identificirane su unutar glavnog histokompatibilnog kompleksa (MHC), 1 na kromosomu X, a 200 u autosomnom ne-MHC genomu [3]. Glavni genetski rizik za MS pronađen je u regiji humanog leukocitnog antigena (HLA), pri čemu je HLA-DRB1*15:01 najznačajniji [4]. HLA se povezuje s rizikom od MS-a od 1972. [5]. “Pojedinci koji nose barem jednu kopiju ovog alela imaju oko tri puta veći rizik od razvoja MS-a u odnosu na one koji ga nemaju”, kaže nam profesor Vilija Jokubaitis sa Sveučilišta Monash. HLA aleli klase II povezani su s većim rizikom od razvoja MS, dok su HLA aleli klase I zaštitni [5].
Studija objavljena u časopisu Nature prošle godine otkrila je da je genetski rizik za MS postao sve češći tijekom brončanog doba, otprilike u vrijeme kada su stepske stočarske populacije migrirale iz središnje Azije u Europu, prije otprilike 5000 godina [4]. Stočarsko podrijetlo povezano je s pozitivnim selekcijskim pritiskom unutar HLA regije na kromosomu 6, osobito kod jedinki stepskog podrijetla [4]. Ove su populacije uvele izravan kontakt sa životinjama i njihovu konzumaciju u Europi, potencijalno izlažući ljude novim patogenima. Povećani pritisak patogena možda je potaknuo pozitivnu selekciju genetskih varijanti, koje su sada povezane s osjetljivošću na MS [4].
Istraživači također istražuju MS genetiku u drugim skupinama predaka. Studija genetske povezanosti kod pojedinaca s multiplom sklerozom različitih predaka (ADAMS) nastavit će se sljedećih 10 godina kako bi se prikupila genetička i fenotipska opažanja o osobama s multiplom sklerozom različitih predaka koji žive u UK [6].
Od otkrića gena do funkcionalne genomike
Profesor Jokubaitis kaže: "Mnoge istraživačke skupine stvorile su poligenski rezultat rizika za procjenu genetske osjetljivosti osobe na razvoj MS-a. Ovaj se rezultat izračunava ispitivanjem genoma osobe i davanjem težine svakoj od 236 autosomnih varijanti, na temelju toga koliko rizičnih alela osoba nosi. Rezultat je ukupna težina rezultata genetskog rizika. Studije su pokazale da osobe s obiteljskom poviješću MS-a obično imaju više rezultate genetskog rizika od onih bez obiteljske anamneze, međutim, čak i članovi obitelji koji nikada ne razviju MS još uvijek mogu imati povišene rezultate genetskog rizika, tako da još nismo stigli.
Genetski čimbenici igraju ključnu, ali složenu ulogu u MS-u. MS se javlja u obiteljima. Stope podudarnosti znatno su veće kod jednojajčanih blizanaca (20-30%) u usporedbi s dvojajčanim blizancima (2-5%) [7]. Profesor Philip De Jager, sa Sveučilišta Columbia, kaže nam: "U konačnici, genetika vjerojatno predstavlja samo manju komponentu ukupnog rizika od razvoja MS-a. Genetske informacije mogu biti vrijedan alat u istraživačke svrhe, jer ih je lako mjeriti i vrlo su precizne. Međutim, još nisu dovoljno točne za korištenje u praksi. Stoga moramo kombinirati genetske podatke s drugim oblicima informacija, kao što su dinamički markeri koji odražavaju izloženost različitim okolišni i životni čimbenici rizika.”
Okolišni i životni čimbenici rizika za MS uključuju niske razine vitamina D ili nedovoljnu izloženost suncu (ultraljubičasto B , infekciju Epstein-Barr virusom (EBV), pretilost, pušenje i zdravlje crijeva [8, 9] (pogledajte i naš posvećeni Spotlight). Neki od ovih čimbenika možda nisu povezani s rizikom od MS-a kod svih rasnih i etničkih skupina [10].
"Nije jasno kako se točno ovi čimbenici spajaju. Međutim, nedavno se fokus pomaknuo s otkrića gena, što je bio glavni pristup oko 15 godina, na funkcionalnu genomiku - istraživanje koje biološke procese mijenjaju koje genetske varijante", nastavlja profesor De Jager.
Genetske varijante u mozgu povezane s MS-om
Profesor De Jager i njegov tim izveli su poligenski rezultat za MS koji je izvorno optimiziran za ljude europskog podrijetla, ali je informativan za Afroamerikance i Latinoamerikance [2]. Tim je identificirao 76 gena zahvaćenih MS rizičnim varijantama, izvodeći studiju povezanosti genoma više predaka s više od 20.000 osoba s MS-om. Istraživači su promatrali i imunološki sustav i središnji živčani sustav kako bi istražili funkcionalne posljedice genetskih varijanti. T-stanice su se istaknule kao najobogaćeniji tip stanica. Međutim, ekspresija IL7 i STAT3 bila je pogođena samo u inhibitornim neuronima, koji su se pojavili kao ključna vrsta stanica u osjetljivosti na MS [2].
"To je bilo veliko iznenađenje iz više razloga", komentira profesor De Jager, "Kao prvo, do sada nismo imali dokaza da je istinski neuronski gen bio promijenjen genetskim varijantama povezanim s MS-om. Ono što je posebno jedinstveno je uloga inhibicijskih neurona, koji su obogaćeni rizičnim genima za MS koji su tipično povezani s funkcijom T stanica. Ono što smatram posebno fascinantnim je da IL7 i STAT3 — oba klasični imunološki geni, poznati po svojim ulogama u signalizaciji interleukina — pokazuju izmijenjenu ekspresiju specifično u inhibicijskim neuronima. Činjenica da MS varijante utječu na ekspresiju ovih imunološki povezanih gena unutar neurona, a ne u T stanicama, je izvanredna.
Mislim da postoji još mnogo toga za otkriti u mozgu. Ova otkrića dovode u pitanje dugogodišnje mišljenje da MS nastaje isključivo zbog periferne imunološke disfunkcije koja napada mozak. Umjesto toga, oni ukazuju na zamršenu međuigru između središnjeg živčanog sustava i perifernog imunološkog sustava – dinamiku koja može i pokrenuti i potaknuti napredovanje MS-a u mozgu.”
Genetika i progresija
Važne uvide u mehanizme koji određuju progresiju nude Međunarodni konzorcij genetike multiple skleroze i Konzorcij MultipleMS, koji su identificirali značajnu povezanost s specifičnom varijantom – rs10191329 – sa značajnim kliničkim učinkom. Osobe s multiplom sklerozom koje su nosile ovu varijantu ranije su dosegle točku potrebe za pomagalom za hodanje – u prosjeku 3,7 godina ranije [11]. Zapravo, rs10191329 nalazi se između dva gena – DYSF i ZNF638 – koji su visoko eksprimirani u oligodendrocitima, moždanim stanicama koje su oštećene kod ljudi s multiplom sklerozom [11]. Slično tome, istraživanje konzorcija MSBase Genetics pokazalo je obogaćivanje genetskih varijanti povezanih sa sinaptičkom plastičnošću i oligodendroglijalnom biologijom koja je povezana s težinom MS [12]. Obje su se studije približile kako bi pokazale da ranjivost u otpornosti središnjeg živčanog sustava regulira ishode MS [13].
Prethodno je opisana komponenta okoliša za ozbiljnost MS-a. Poznato je, primjerice, da pušenje cigareta može ubrzati napredovanje bolesti [14]. Laboratorij profesora Jokubaitisa pokazao je vezu između gena i okoline u napredovanju MS-a, koji je pronašao različite signale metilacije DNK u genima koji se odnose na strukturu i funkciju neurona kod onih sa sporim naspram brzih progresija MS-a [15].
Genetika još uvijek može ponuditi više u razumijevanju i liječenju MS-a. Budući napori trebali bi se usredotočiti na različite etničke skupine i na prevođenje nalaza u kliničku praksu [13].
***
Napisala Stefania de Vito
Posebno zahvaljujemo profesoru Philipu De Jageru (Sveučilište Columbia, SAD) i profesoru Viliju Jokubaitisu (Sveučilište Monash, Australija) na njihovim uvidima.
Preuzeto sa: https://www.facebook.com/groups/276128313060744
